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AD血液生物标志物在全球医疗保健格局变换下的现状与前景

发布日期：2024-01-04点击量：929次编辑：szbyjy_admin

以下文章来源于生物标志物研究，作者QiQi Zeng

发表期刊：Neuron

影响因子：16.2

分类：神经

发表时间：2023年9月20日

研究机构：卫材公司、内华达大学拉斯维加斯分校等

研究背景

AD（AD）是一种进行性神经系统疾病，是老年人痴呆症的最常见原因。然而在AD患者的临床护理途径中，迫切需要更便捷的AD检测方法，这种需求刺激了基础研究和转化研究的发展。基于血液的生物标志物（BBBMs）正以前所未有的速度发展，而且这种趋势可能会持续下去。

研究内容

一、AD诊断框架的变化和生物学研究

21世纪前，AD需死后进行病理检查才能确诊。到本世纪初，脑脊液（CSF）生物标志物和带放射性示踪剂的正电子发射断层扫描（PET）可以在生前检测出AD病理。最近的ATN框架综合了淀粉样蛋白、tau蛋白和神经变性的研究，随着对AD病理的深入了解，ATN正向ATX（N）发展，"X"代表额外的病理生理标志物，如炎症或血管因子。这些生物标志物可能作为BBBMs，用于预测认知能力、Aβ积累、MCI到AD痴呆的转化或鉴别诊断。

二、当前AD临床护理途径及其局限性

绝大多数有症状性AD的患者是散发的，晚发的，通常在65岁或65岁以上才出现症状。目前，MCI或AD所致痴呆的诊断在很大程度上仍然是排除其他原因（医疗条件、药物副作用、其他神经退行性疾病等）后才进行的诊断。诊断途径复杂，加上大多数地区的痴呆症专家数量非常有限，往往导致诊断早期AD痴呆症的严重延误。AD的治疗在疾病早期可能最有效，因此迫切需要能够补充并可能取代现有方法的诊断工具，以提升快速识别AD早期症状患者的能力。

三、为什么需要AD BBBMs?

PET和CSF Aβ病理的生物标志物已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于辅助诊断AD并广泛应用于临床研究。然而,由于PET价格十分昂贵且不能报销，无法进行广泛推广。虽然脑脊液生物标志物检测结果与PET高度一致，但由于其取样具有侵入性而使用受限。因此，迫切需要新的治疗方法来进行AD的早期诊断。

四、AD BBBMs的使用环境

多年来，AD研究领域一直在尝试开发BBBMs，但直到最近几年，分析方法的技术创新才使得BBBMs在临床实践中使用成为可能。目前，BBBMs已迅速应用到临床试验中，以加速试验入组，降低成本并评估治疗效果。图1显示了下一代患者护理途径中BBBMs的潜在应用。

图1 BBBMs整合到患者病程的总体说明

五、最接近临床实施的主要BBBMs

Aβ42/40：研究发现，脑脊液中较低的Aβ42与脑淀粉样蛋白病理有关，由于Aβ40的正常化作用，脑脊液Aβ42/40比Aβ42更符合脑淀粉样蛋白病理，这基本上控制了大脑中Aβ蛋白产生的个体间差异。随后，在血浆中也发现了类似的效果。淀粉样蛋白病变患者脑脊液Aβ42/Aβ40降低约50%，血浆Aβ42/Aβ40仅降低10%-15%。血浆较小的效应大小可能是由于周围产生的Aβ不受AD病理生理的影响，从而稀释了脑源性Aβ并减小了该测量的动态范围。对体液(脑脊液和血浆)淀粉样生物标志物、淀粉样PET和纵向研究结果不一致病例的分析表明，脑脊液和血浆淀粉样蛋白的变化可能比淀粉样PET的典型检测阈值更早被检测到。

磷酸化tau（pTau）：除了淀粉样斑块外，AD的另一个病理标志是由高度磷酸化的微管相关蛋白tau组成的神经元纤维缠结（NFT）。在AD和非AD痴呆中，脑脊液tau蛋白升高相对pTau181升高特异性弱。有研究发现，tau磷酸化的初始增加大约发生在淀粉样蛋白PET SUVR开始增加的同时，远远早于大脑中显著NFT负担的形成。生物标志物的发现，结合从细胞培养和转基因小鼠的研究中获得的结果，表明pTau亚型浓度的变化反映了Aβ斑块形成和tau聚集之间的病理生理动态。

NFL：NfL是轴突细胞骨架的一个组成部分，主要存在于较大的髓鞘轴突中。轴突发生损伤时释放NfL，导致脑脊液和血液中的浓度增加。脑脊液NfL升高于1996年首次被发现与神经退行性疾病相关，脑脊液和血液中NfL浓度之间存在很强的相关性，并已被证明在MCI和AD痴呆中升高。目前的研究表明，血液NFL是一种灵敏的，但并非疾病特异性的神经损伤标志物。

GFAP：GFAP是一种中间纤维-III蛋白，在中枢神经系统中只存在于星形胶质细胞。中枢神经系统损伤后，GFAP及其分解产物迅速释放到生物体液中，使其成为合适的生物标志物。研究表明，血浆GFAP在AD连续体中升高:在临床前AD个体（由CU老年人的脑Aβ病理定义）中升高，在AD的症状阶段更高。关于血浆和脑脊液样本的分析显示，血浆GFAP优于脑脊液，血浆GFAP水平的变化幅度更高，能够更准确地区分Aβ阳性和Aβ阴性个体。

六、支持在各种环境中使用BBBMs的证据

诊断：研究发现，无论认知状态如何，较低的血浆Aβ42/40与大脑淀粉样斑块存在相关，引入年龄和APOE基因型可提升诊断性能。血浆pTau亚型与脑脊液生物标志物、淀粉样蛋白PET状态、神经病理结果和AD连续体的临床诊断一致性良好。与认知正常的人群相比，血浆pTau亚型在识别AD症状期的淀粉样蛋白PET状态方面表现更好。作为神经退行性病变的生物标志物，血浆和脑脊液NfL水平对AD无特异性。血浆GFAP与AD早期Aβ沉积正相关，可以有效区分AD和多种其他神经退行性疾病。

预后：作为一种预后生物标志物，研究探索了两种情况：第一，异常的生物标志物水平是CU向MCI或AD痴呆进展的预后；其次，通过神经心理学测试，生物标志物水平与认知能力下降有关。几项纵向研究已经检验了基线血浆Ab42/40预测MCI发展为AD和/或认知能力下降的能力，总体表现中等。在不同的研究中，pTau181和pTau217预测了最初认知功能未受损或患有轻度认知障碍的个体发展为AD痴呆。通过纵向研究发现NFL可以适度预测认知能力下降或转化为AD，在认知正常的人群中研究偶发性痴呆的状况时，GFAP表现良好。

治疗监测：近期，关于单克隆抗体对Aβ的治疗试验揭示了BBBMs在治疗监测中的潜在作用。pTau亚型（如pTau181和pTau217）已被证明与淀粉样蛋白PET的减少相关，而NfL作为动态生物标志物，用于监测其他神经系统疾病的治疗反应，但其在试验中并未显示出治疗反应。这些结果揭示了某些pTau亚型作为动态生物标志物的潜在用途及其在监测治疗效果方面的价值。

七、挑战

技术挑战：挑战与现有BBBMs相关。关于血浆Aβ42/40，最大挑战是低效应值，即淀粉样蛋白阳性与阴性组的平均值差异约10%-15%。小的偏差或漂移可能引起巨大的临床性能变化。血浆pTau异构体虽有较大效应量，但浓度极低。即使在高灵敏Simoa平台上，某些pTau亚型的浓度仍低于定量下限，难以实现高精度和准确性。使用不同的分析方法也会影响标志物的性能。

人口挑战：大多数关于BBBMs的研究使用了由相对健康（没有合并症）、受过良好教育的非西班牙裔白人个体组成的队列。然而，大量证据表明，认知障碍的风险增加与糖尿病、高血压、血脂异常和慢性肾脏疾病等常见疾病有关。最近的数据表明，医疗条件也会影响血液中的生物标志物浓度。

未来发展方向：将BBBMs大规模应用于临床上可以改变AD患者的护理路径。目前，大部分研究聚焦于生物标志物的筛查、诊断和预后，但预计会有更多研究数据支持预测疾病风险、跟踪进展和监测治疗反应等领域的应用。BBBMs测试可能在基础保健和痴呆症专家环境中实施，有助于早期发现疾病，引导专家转诊和诊断，同时减少不必要的焦虑、成本和负担。

研究结论

尽管BBBMs在AD诊断方面取得了实质性进展，但它们现在并不能提供AD的独立诊断，而是可以帮助临床医生在将其与患者病史、认知测试、数字评估和遗传信息相结合时提高诊断的准确性。BBBMs可能促进从临床病理医学向临床生物学通路医学的转变，为神经退行性疾病和痴呆的精准医学提供一条途径。

参考文献

Hampel H, Hu Y, Cummings J, et al. Blood-based biomarkers for Alzheimer’s disease: Current state and future use in a transformed global healthcare landscape. Neuron, 2023.

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